Lizosomy

[antygeny]

Degradacja i modyfikacja macierzy zewnątrzkomórkowej są niezbędnymi warunkami inwazji raka i przerzutów. Ważną rolę w tym procesie odgrywa uwalnianie hydrolaz lizosomalnych, takich jak katepsyna. TRPML i TPC mogą wpływać na stan czynnościowy lizosomów i promować inwazję guza i przerzuty poprzez regulację homeostazy wapnia lizosomalnego. Uwalnianie wapnia lizosomalnego za pośrednictwem TRPML1 może promować translokację jądrową TFEB i zwiększać biogenezę i autofagię lizosomów. Aktywacja TPC promuje również translokację jądrową TFEB. W linii komórek ludzkiego raka wątrobowokomórkowego HepG2 tetrabromobisfenol A (TBBPA) aktywuje TRPML1, który sprzyja uwalnianiu lizosomalnego wapnia i jądrowej translokacji TFEB oraz zwiększa egzocytozę lizosomalną. Komórki rakowe wydzielają następnie katepsyny poprzez egzocytozę lizosomalną. Katepsyna może działać bezpośrednio lub poprzez aktywację metaloproteinaz macierzy (MMP) w celu degradacji i przebudowy macierzy zewnątrzkomórkowej, wzmacniając w ten sposób inwazję i przerzuty komórek rakowych. Badanie na mysim modelu raka trzustki wykazało, że brak katepsyny B zmniejsza prawdopodobieństwo przerzutów do wątroby i wydłuża czas przeżycia myszy z rakiem. Katepsyny B, S i E biorą udział w inwazji i przerzutach w różnych nowotworach. Wyciszanie TPC1 i TPC2 może zmniejszyć adhezję i migrację inwazyjnych komórek nowotworowych. Hamowanie TPC prowadzi do akumulacji integryn w pęcherzykach endocytowych i upośledzenia tworzenia krawędzi natarcia. Alternatywnie, hamowanie TRPML lub TPC może wpływać na recykling EGFR i prawdopodobnie opóźniać lub zapobiegać migracji i/lub proliferacji komórek rakowych [ 94 , 95 ]. Ponadto badania potwierdziły, że różne białka lizosomalne, takie jak białko związane z lizosomami-1 (LAMP1), LAMP3 i LAPTM4BP, są silnie wyrażane w wielu nowotworach złośliwych, w tym czerniaku, raku płuc, raku piersi i raku wątroby, i że tak wysoka ekspresja jest związana z inwazją i przerzutami. LAMP-1 występuje obficie na powierzchni komórek wysoce przerzutowych komórek rakowych, zwłaszcza przerzutowych komórek raka okrężnicy, co sugeruje, że białka lizosomalne są ważne w adhezji i migracji komórek. Naukowcy zbadali wrażliwość linii komórkowych raka pęcherza moczowego o różnym potencjale inwazyjnym na inhibitory lizosomów chlorochinę (Cq) i bafilomycynę i odkryli, że wysoce inwazyjne komórki raka pęcherza moczowego były bardziej wrażliwe na Cq i bafilomycynę, podczas gdy wybrano zdolność inwazyjną komórek opornych na Cq poprzez badanie przesiewowe wysoce inwazyjnych komórek uległo znacznemu zmniejszeniu. Wyniki te sugerują, że lizosomy mogą być stosowane jako potencjalne cele terapeutyczne w przerzutowych rakach.